Грузовик оснащался бензиновым двигателем ЗИЛ (Урал)-375 (V8, 7 л, 180 л. с.)[1][2][3], системой централизованного изменения давления в шинах (от 0,5 до 3,2 кгс/смІ), пятиступенчатой коробкой передач, двухдисковым сцеплением. На автомобилях до 1965 года выпуска устанавливались раздаточные коробки с принудительно подключаемым передним мостом. Рычаг раздаточной коробки имел три положения:

передний мост выключен;
передний мост включён, межосевой дифференциал заблокирован;
передний мост включён, межосевой дифференциал разблокирован.
В 1965 году была введена новая раздаточная коробка упрощённой конструкции с постоянно включённым передним мостом и несимметричным блокируемым межосевым дифференциалом планетарного типа.

Рулевой механизм с гидроусилителем. Рабочий тормоз — барабанный гидравлический с пневматическим усилителем.

Изначальная модификация, Урал-375, имела складную тентовую крышу и плоское лобовое стекло, откидывавшееся на капот. В 1964 году автомобиль получил цельнометаллическую кабину от Урал-377. Модернизированная машина получила индекс Урал-375Д. На части машин в задней части рамы устанавливалась лебёдка с тяговым усилием 7000 кгс.

Модификации
Урал-375 — имел кабину со складным брезентовым тентом. Выпускался с 1961 по 1964 годы.
Урал-375Д — имел цельнометаллическую кабину. Выпускался с 1964 года.
Урал-375А — шасси с удлинённой рамой для установки кузова-фургона К-375.
Урал-375Е — шасси для установки различного оборудования.
Урал-375С — седельный тягач.
Урал-375К — для эксплуатации в условиях Крайнего Севера.
Урал-375Т — серийно не выпускался, прототип для Урала-375Н[5].
Урал-375Н — народнохозяйственный автомобиль. Внешние отличия от Урал-375Д: отсутствовала труба воздухозаборника, кузов — деревянная платформа с тремя открывающимися бортами, колёса без централизованного регулирования давления, размер шин — 1100×400-533, запасное колесо под кузовом (а не между ним и кабиной).